二十二世紀晚期，人們已經有強大的科技殖民宇宙。一艘由阿爾特拉公司（Alterra）派遣的太空船極光號（Aurora）被派往阿里亞德聶星系建立相位门系統，然而途經4546B的行星軌道時，卻突然遭受不明能量攻擊，極光號因此墜毀於星球表面，而玩家幸運地搶到五號救生艙而生還，開始了求生之旅。

修好無線電之後，玩家會開始接收到各個救生艙發來的緊急求救訊號，但幾乎無一倖免，蒙古国大使約什卡薩的遺體也被發現。太空船第二長官金（Keen）與首席技术官于（Yu）幸運地生存，並發出無線電通訊說明船長葬身於極光號墜毀後的爆炸，死前下令他要讓所有船員於一座小島上集合。隨後于試圖搜尋更多倖存者，金無法阻止便和她一同出發，兩小時後卻因載具受損，而被困在水下500米處無法生還，無奈之下只能將救援資料送往極光號上，要求其他船員主動尋找。

一艘貿易船陽光號（Sunbeam）接收到極光號的消息後，便通知玩家，要求倖存者前來一座矗立著外星人建筑的島嶼集合，他們將會在那裏降落，但玩家到來後看見的卻是陽光號被設施上的雷射炮擊毀之景。讀取設施的資料庫後才發現此設施名為免疫執法平台（Quarantine Enforcement Platform），為了避免星球上的病毒散播出去，它會擊落一切企圖降落和离开星球的物體，玩家嘗試關閉設施，但自己因為感染了一種名為卡拉（Kharaa）的病毒，無法關閉。此時一頭神祕生物感知到玩家的存在，便以心靈感應詢問玩家：「你是誰?」

同時玩家可在以下場景所蒐集的PDA得知各種資訊：

極光號殘骸：玩家可以修復極光號的核聚变反应堆，並從船上的PDA得知約什卡薩秘密委託阿爾特拉公司，派遣極光號來到4546B救援十年前也墜毀於此的太空船德加斯號（Degasi）。

德加斯號倖存者的基地：德加斯號的船員在墜毀當下並未全員身亡，船長保羅‧托加（Paul Torgal）、他的兒子巴特（Bart Torgal）、以及傭兵瑪格麗特‧梅達（Marguerit Maida），逃往一浮島上建立基地。巴特在島上種植作物，但由于一次事故不小心打翻了飞船遗留的营养液，导致作物生長得太慢，稀缺的資源也使三人的分歧加劇，瑪格麗特想要前往深海而非留下來坐以待斃，而保羅因擔心兒子的安危堅決反對，但最終還是抵不過兒子的堅持，來到深海一處充滿蛇菇的地方建立基地。期間瑪格麗特發現了一片神秘紫色芯片，並得知擊落他們的是一座外星遺跡，前來救援他們的飛船也有被擊落的風險，但他們進入遺跡後發現自己已經被卡拉病毒感染，無法關閉大砲。巴特將據點轉移至水雷区，利用當地生物做實驗以找尋治癒方法，也在此找到了另一種神祕橙色芯片，然而某天瑪格麗特带来了一只濒死的死神利維坦，導致基地被牠的同伴們攻擊，保羅葬身海底，瑪格麗特在與死神利維坦搏鬥中消失無蹤，巴特剛好才離開基地不久而逃過一劫，最終回到浮島基地中，隨著病毒在他身體裡蔓延，抱著對父親與同事死亡的哀傷病逝。

之後玩家透過資料找到了位於失落之河的疾病研究中心，並得知建造設施的外星人名為先驅者，很久以前來到4546B研發卡拉病毒的解藥，期間他們發現海皇利維坦天生對病毒免疫，他們會分泌一種叫42號酶的物質，可以治癒病毒，但是研究人員捕獲的成年體，她的42號酶活性不高，研究人員遂寄望於她的九顆海皇利维坦蛋，結果四顆死亡且沒有分泌酶，另外五顆因環境不合而一直沒有孵化。為了保護設施，先驅者們製作了一種名為裂空者的人造生物，這個生物會攻擊任何染病的生命體，而且裂空者还可以通过体内安装的相位系统进行短距离传送自己或其他生物，然而即使計畫如此縝密，意外仍舊發生了，一隻海龍利維坦為了奪回自己的蛋，撞毀了設施的部分区域，同时也损毁了设施的固定锚，导致设施沉没在海床底部，病毒因此洩漏至生物圈中，造成極大的浩劫。而海皇利維坦雖然不受影響，但因食物鏈崩潰最終瀕臨滅絕。

玩家來到岩漿區的地熱發電站拿到了藍色芯片，跟隨之前的神祕生物，也就是海皇利維坦(Sea Emperor)的召喚，前往最深處的海皇監獄，在掃描研究設施的資料並與海皇對話後才得知，其實她的蛋需要一種特殊的孵化酶才能破殼而出。一直以來海皇都想與監禁他的先驅者們對話，交換彼此想要的東西，但他們無法聽見，最終放棄了這個設施，而即使先驅者設置了可以讓她生存的環境，她的身體仍無法避免日復一日的衰老。長久以來，她只能在監獄裡把帶有酶的大眼仔(Peeper)，自通水管道送往地表，藉此維持了生物圈的穩定。最終玩家答應了海皇的要求，利用植物製作的孵化酶，使五隻海皇幼體成功孵化，海皇在感謝玩家的同時，看著從傳送門離開的孩子

，欣然接受自己的死亡。玩家利用幼體身上的42號酶治愈病毒並關閉了免疫執法平台，而先前公司利用可能是唯一的通讯窗口用無線電发送了火箭藍圖至極光號上的舰长室安全终端，使玩家製造火箭離開了星球。